Belgesel çekmek üzere Amazon nehrinde bulunan eski bir Kızılderili kabilesini bulmaya çalışan yönetmen Terri Flores (Jennifer Lopez), kameraman Danny Rich (Ice Cube) ve profesör Steven Cale (Eric Stoltz), yolda kalmış bir yılan avcısı olan Paul Sarone (Jon Voight) ile karşılaşırlar. Paul’un kabileyi bulma konusunda yardımı dokunacağını düşünen ekip, avcıya yardım etmeye karar verir. Yolculukları devam ederken zehirli bir arı tarafından sokulan Cale, bilincini yitirir. Profesörün bilincini yitirmesini fırsat bilen Paul Sarone ekibin ve teknenin yönetimini ele geçirir. Ekip belgesel çekmeye ara verip, Paul’ün hayatının amacına ulaşmasına yardım etmek zorunda kalır; yıllardır izini sürdüğü meşhur yeşil Anaconda’yı yakalamak.